人脐带间充质干细胞联合褪黑素调控PI3K/AKT胰岛素信号通路改善II型糖尿病胰岛素抵抗作用机制研究

近日，西北农林科技大学动物医学院、陕西省干细胞工程技术研究中心华进联研究员团队联合上海第四人民医院内分泌科王从容教授团队在《StemCellResearchTherapy》在线发表了题为“MelatonintreatmentimproveshumanumbilicalcordmesenchymalstemcelltherapyinamousemodeloftypeIIdiabetesmellitusviathePI3K/AKTsignalingpathway”的研究论文。该论文报道了褪黑素预处理脐带间质干细胞移植治疗能够降低二型糖尿病中由于急性代谢紊乱引发的高血糖症，可以为干细胞移植提供一个有利存活的稳定微环境，进而发挥修复二型糖尿病小鼠受损胰腺组织的作用。这一发现为人脐带间充质干细胞移植联合褪黑素提高干细胞移植治疗效果提供了理论基础。


II型糖尿病是由多种病因引起人体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗的代谢性疾病，其慢性并发症主要包括大血管、微血管和神经等病变。糖尿病性微血管病变是引起糖尿病足、坏疽、截肢致残的主要诱发因素。其主要的病理生理基础是内皮细胞结构和功能受损导致血管通透性增加、脂质沉积，动脉粥样硬化形成，这是研究II型糖尿病血管病变的关键。

结果

本研究将1×106hUC-MSCs经尾静脉注射到II型糖尿病二型糖尿病小鼠的体内后体重和血糖的变化情况，发现与糖尿病对照组相比，hUC-MSCs组和联合褪黑素治疗组小鼠体重显著增加、空腹血糖，随机血糖，葡萄糖耐受量，TC，TG水平明显下降，并且可以降低脂肪细胞直径。由此表明，hUC-MSCs对二型糖尿病小鼠的体重和血糖均具有保护作用。


图1:UCMSCinfusionimprovedglucosehomeostasisandalleviateddyslipidemiainT2DMmice

进一步研究发现，褪黑素可以通过激活PI3K/Akt信号通路上调MT1和MT2的表达，RNA-seq分析发现共表达20486个基因。在5180个差异表达基因(DEGs)中，其中2556个基因表达上调，2624个基因表达下调。KEGGpathway分析发现这些通路中与脂肪代谢相关的通路较多，例如MAPK（丝裂原活化蛋白激酶，Mitogen-activatedproteinkinase）和PI3K-Akt（磷脂酰肌醇激/蛋白激酶B，Phosphatidylinositol3-kinaseandproteinkinaseB）等信号通路，同时褪黑素可提高褪黑素受体（MT1、MT2）表达量，促进hUC-MSCs增殖活性，细胞发生迁移的数量增多，而当褪黑素抑制剂(luzindole)处理后，细胞增殖和细胞周期相关基因的表达水平显著改变。


图2.MelatoninupregulatesMT1andMT2expression


图3.IdentificationofDEGsinUCMSCsandUCMSCs/Mel

hUC-MSCs联合褪黑素移植能够促进二型糖尿病小鼠胰岛素的表达量，降低TNF-α,IL-6和胰高血糖素的含量。另一方面能够提高胰岛素的分泌量，胰岛素耐受量和移植第7天（D7）后在肝，胰腺，肺，睾丸的存活率。


图4.InfusionofUCMSCspromotesrestorationofpancreaticisletfunctioninT2DMmice


图5.(red)labeledinadvance

hUC-MSCs联合褪黑素治疗对II型糖尿病小鼠在降低血糖的同时有肝脏保护作用。其主要机制可能是通过抑制PI3K/AKT的活性，阻断了凋亡和炎症反应级联信号通路，降低了Capase3、BAX、AS160、P53蛋白的表达，进而促使细胞周期，葡萄糖转运蛋白及胰岛素相关分子GLUT4、cyclinA，cyclinE,IRS-1表达上调，改善II型糖尿病高血糖及胰岛素耐受量。


图6.UCMSC调控PI3K/Akt胰岛素信号通路改善2型糖尿病胰岛素抵抗作用


文章摘要图

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