引言
间充质干细胞（MSC）是再生医学中最常用的细胞类型之一。大量研究表明，基于间充质干细胞的疗法对治疗不同的病症具有有益作用，包括神经系统疾病、心肌缺血、糖尿病以及骨和软骨疾病。
然而，间充质干细胞在癌症中的治疗潜力仍存在争议。虽然一些研究表明间充质干细胞可能有助于癌症发病机制，但新出现的数据报告了间充质干细胞对癌细胞的抑制作用。
本文原标题TherapeuticPotentialofMesenchymalStemCellsforCancerTherapy，作者AbdelkrimHmadcha等来自西班牙塞维利亚大学和奥拉维德大学，原文发表在FrontBioengBiotechnol。
塞维利亚大学(西班牙文:UniversidaddeSevilla)，坐落于西班牙安达卢西亚自治区首府塞维利亚，始建于1505年，是一所拥有五百年历史的综合性公立大学，西班牙南部历史最悠久的高等学府。作为欧洲最古老的大学之一，塞维利亚大学人文气息浓厚，在西班牙国内享有盛誉。
间充质干细胞（MSCs），也称为间充质基质细胞，是具有自我更新和多向分化能力的成体干细胞。它们最初在骨髓中发现，但后来在其他组织中被发现，包括脂肪组织、肌肉、外周血、毛囊、牙齿、胎盘和脐带。
图：间充质干细胞临床应用的优势
通过与宿主生态位的相互作用，间充质干细胞能够抑制免疫系统、促进细胞存活或诱导血管生成等多效性活性。
其中，间充质干细胞的免疫抑制作用在临床应用中特别令人感兴趣，因为它在移植后能够抵抗宿主免疫系统的排斥反应。
尽管间充质干细胞在多种疾病中显示出巨大的治疗潜力，但其在癌症治疗中的应用仍然存在争议。虽然一些研究表明间充质干细胞可能有助于癌症发病机制，但新出现的数据支持间充质干细胞对肿瘤治疗的有益作用。
间充质干细胞的治疗潜力
在过去的几十年里，出现了大量在临床前研究中使用基于间充质干细胞的疗法来治疗许多不同病理的研究，包括神经系统疾病、心肌缺血、糖尿病以及骨和软骨疾病。
间充质干细胞的治疗潜力首先是由其向受损组织迁移的固有能力介导的。然后，移植细胞分泌生物活性介质，例如生长因子、细胞因子和细胞外囊泡，发挥免疫抑制、抗凋亡、抗纤维化、血管生成和抗炎作用。
间充质干细胞在癌症治疗中的不同作用
间充质干细胞的治疗功效促使其在基于细胞的策略中用于治疗包括癌症在内的不同疾病。
与受损组织类似，肿瘤对间充质干细胞产生趋化作用，影响其募集到肿瘤部位。。CXCL12/CXCR4轴是间充质干细胞动员至肿瘤微环境中最常研究的信号通路之一。
然而，MSC向癌组织迁移的能力也受到其他因子的控制，包括扩散性细胞因子（例如IL8）、生长因子（例如TGFβ1或血小板衍生生长因子(PDGF)）以及细胞外基质分子（例如基质金属蛋白酶2(MMP)）。一旦到达肿瘤生态位，间充质干细胞就会通过影响肿瘤发展的直接和间接机制与癌细胞相互作用。
间充质干细胞的旁分泌功能是参与癌症调节的主要机制之一，并由多种因素介导，包括生长因子和细胞因子。
这些旁分泌因子影响涉及肿瘤细胞周期（即细胞增殖）、细胞存活、血管生成和免疫抑制/免疫调节的细胞过程，从而使MSC能够调节癌症。
旁分泌剂可以直接分泌到细胞外空间或包装到细胞外囊泡中以在肿瘤环境中扩散。
间充质干细胞与肿瘤细胞周期的相互作用是最普遍接受的间充质干细胞发挥治疗作用的过程。通过抑制增殖相关的信号通路，例如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)，MSC可以诱导细胞周期停滞并减少癌症生长。
此外，间充质干细胞可以分化为其他细胞类型，例如癌症相关成纤维细胞(CAF)，从而直接促进癌症进展。
图：MSC的促肿瘤和抗肿瘤作用
间充质干细胞的特殊特性使其成为出色的治疗剂，也可以影响肿瘤的进展。间充质干细胞能够释放多种具有促肿瘤和抗肿瘤作用的药物，影响存活、增殖和血管生成等细胞功能。
促肿瘤活性
间充质干细胞促进组织修复和再生的多效性也可能赋予这些细胞促肿瘤功能。例如，发现转移性人乳腺癌细胞诱导间充质干细胞分泌趋化因子（CC基序）配体5（CCL5），从而增强肿瘤侵袭。开创性的报告表明，MSC还能够通过分泌促生存因子（例如VEGF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)）来抑制肿瘤细胞的凋亡。
抗肿瘤活性
尽管令人信服的证据表明间充质干细胞具有促肿瘤作用，但这些细胞也具有有效的肿瘤抑制作用，已被用作癌症治疗药物。先前的研究表明，间充质干细胞释放细胞毒性剂，例如TNF相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL），可选择性诱导不同类型癌症的细胞凋亡。此外，间充质干细胞通过释放炎症介质（例如多功能细胞因子TGFβ）引发抗肿瘤免疫反应。与多种信号分子类似，TGFβ在癌症发展中发挥双重作用
间充质干细胞作为抗癌有效负载的载体
间充质干细胞在癌症治疗中的临床应用
过去十年见证了基于细胞的肿瘤治疗应用的快速发展，间充质干细胞处于这一新趋势的最前沿。除了其抗癌作用外，间充质干细胞对于个性化细胞治疗具有特殊的相关性，因为它们可以通过微创手术轻松获得并快速大规模扩增。
迄今为止，已有25项临床试验在上注册，旨在使用MSC治疗各种癌症。
在这些研究中，14项试验正在使用间充质干细胞作为治疗剂来直接治疗癌症。这些试验大多数正在进行1期或2期研究，评估MSC在癌症患者中应用的安全性和有效性。
这项探索性研究评估了静脉输注CELYVIR后的不良反应（时间范围：每次输注后48小时）和临床结果（时间范围：最后一次输注后最多2个月）。
作者得出结论，多剂量的CELYVIR具有出色的安全性和有益的抗肿瘤作用。有趣的是，他们记录了一名儿科病例在CELYVIR治疗3年后完全缓解。
此外，还有九项注册临床试验评估MSCs在治疗各种癌症治疗副作用方面的应用，例如蒽环类药物引起的心肌病（NCT02509156）、放疗引起的口干症（NCT03874572）、顺铂引起的急性肾功能衰竭（NCT01275612）、前列腺切除术后勃起功能障碍（NCT01089387）或放射性出血性膀胱炎（NCT02814864））。
因此，基于间充质干细胞的疗法不仅可以直接靶向癌症，而且可以最大限度地减少癌症治疗的副作用，是一种很好的治疗选择。因此，有两类参与者可能是基于MSC的癌症治疗临床试验的潜在候选者：(1)正在接受或未接受治疗的癌症患者，以及(2)经历肿瘤治疗副作用的癌症幸存者。这些人的纳入标准应该是被诊断患有癌症、遭受癌症治疗的副作用或两者兼而有之。尽管取得了进展，但缺乏涉及临床研究的已发表结果阻碍了MSC治疗应用的进一步发展。
