房颤患者需要综合管理，恢复和维持窦性心律（节律控制）是症状性房颤的重要内容。尽管导管消融取得了很大进步并且在临床中应用日益增加，但抗心律失常药物仍然是节律控制治疗的基石。过去50年中，实验和临床研究极大地增加了我们对抗心律失常药物的了解。


本文中我们主要介绍抗心律失常药物的致心律失常作用、多效性作用、决奈达隆以及房颤特异抗心律失常药物的研究进展。

抗心律失常药物的致心律失常作用和多效性

很多目前使用的抗心律失常药物也有致心律失常作用。房颤本身并不立即威胁生命，但药物诱发的室性心律失常常常成为限制抗心律失常药物应用的主要因素之一。致心律失常作用也是药物研发中的挡路石。最常见的潜在机制是对IKr的脱靶抑制。


早期的实验表明，多数抗心律失常药物实际上抑制了多个分子靶标，从而产生不同的作用。抗心律失常药物也有重要的心外作用，这是因为它们在心脏中的分子靶标在其他器官中也有表达，或者是其亲和受体分布广泛，并且包括非心脏靶标。例如，IB类药物利多卡因同时也是局部麻醉剂。反之，心脏外效应可能会间接影响药物的促心律失常或抗心律失常作用，例如通过改变心脏电生理的自主调节。


胺碘酮是具有明显多效性的典型例子。传统上，胺碘酮属于III类药物，但它会影响心脏Na+、K+和Ca2+通道，以及α-和β-肾上腺素能受体，因此实际上显示了所有四个VaughanWilliams分类的影响。胺碘酮是广谱的抗心律失常药物，致心律失常作用不明显。胺碘酮还有明显的心脏外作用，例如舒张血管，并且对病原真菌具有活性。


表1常用抗心律失常药物的多效性总结




靶向药物开发：决奈达隆和Budiodarone

决奈达隆是一种缺乏碘基团的胺碘酮类似物，亲脂性降低，导致化合物的半衰期显著缩短。与胺碘酮类似，虽然胺碘酮与决奈达隆对不同靶点的相对亲和有一定差异，但对VaughanWilliams分类的四个靶点均有抑制作用。作为一种相对较新的药物，决奈达隆是研究最为广泛的房颤节律控制AAD。


2003年发表的DAFNE研究、2007年发表的EURIDIS研究和ADONIS研究均显示，阵发性或持续性房颤患者使用决奈达隆治疗后房颤复发延迟，且发生率显著降低。最近一项事后分析表明，EURIDIS/ADONIS研究中需要基线心脏复律的患者代表了具有更多潜在心血管疾病和更短房颤或房扑复发时间的特殊人群。但无论复律状态如何，决奈达隆治疗均与疗效改善相关。


重要的是，EURIDIS/ADONIS研究事后分析表明，房颤患者使用决奈达隆治疗后，住院率和死亡率均显著降低。于是研究人员进行了一项大规模的安慰剂对照、双盲、平行组试验——ATHENA研究，旨在评估决奈达隆400mgbid在房颤/房扑患者预防心血管住院或任何原因导致死亡方面的疗效。结果显示，与安慰剂相比，决奈达隆降低了阵发性/持续性房颤患者因心血管事件住院或死亡的发生率。

更有趣的是，一项事后分析表明，在整个研究期间，永久性房颤患者也有此种获益，提示至少部分原因是由于决奈达隆的多效性、不依赖节律控制的作用。在一项大型随机对照试验中，决奈达隆是唯一对硬临床终点产生积极影响的AAD。但是考虑到PALLAS研究（在标准治疗之上使用决奈达隆治疗永久性房颤）和ANDROMEDA研究（评估决奈达隆治疗中重度充血性心力衰竭）结果，决奈达隆仅被批准用于无心衰的非永久性房颤。


Budiodarone是另一种半衰期缩短的胺碘酮类似物。与决奈达隆相反，Budiodarone保留了胺碘酮的碘基团。在PASCAL研究中，Budiodarone阻断了多个离子通道并显著降低了带有起搏器的阵发性房颤患者的心脏负担。尽管这些初步结果令人振奋，但Budiodarone的开发被终止，部分原因是需要大规模结果试验以及ANDROMEDA和PALLAS研究的阴性结果。



寻找房颤特异的药物


1．心房选择性钾离子通道抑制剂


以此为目的开发的第一个化合物主要针对心房选择性超快速延迟整流K+电流（IKur）和乙酰胆碱激活的内向整流K+电流（IK，ACh）。虽然针对这两个靶点的药物在细胞实验和动物模型中显示出前景，在不影响心室复极的情况下延长了心房不应期，但在临床研究中，其抗心律失常疗效有限。


一项随机、安慰剂对照试验——DIAGRAF-IKUR研究，使用IKur抑制剂S66913（XEN-D0103）治疗症状性阵发性房颤患者，研究提前终止，已有数据表明，采用植入式连续监测评估的房颤负担没有显著降低。有学者提出，IKur在房颤患者中下调，这可能导致IKur抑制剂的疗效有限。


2．心房占主导的钠通道抑制剂


不同I类AAD对心脏Na+通道的状态依赖性阻断，再加上房颤期间的高心房率以及心房相对于心室心肌细胞更多的去极化静息膜电位（两者都有利于通道失活），为房颤占主导地位的Na+通道抑制创造了机会。


维纳卡兰是AAD中相对较新的药物，它结合了以心房为主导的Na+通道抑制和几个K+通道抑制，包括心房选择性IKur和IK,ACh。然而，该药只有静脉注射制剂可用。维纳卡兰已在几项临床试验中得到评估，最近的荟萃分析也表明，该药对近期发作的房颤患者恢复窦性心律安全有效。



房颤抗心律失常药物，将往何处去？

尽管我们对AAD的理解取得了重要进展，但在过去的几十年里，药物节律控制可用的选择并不多，进展较少。对药物诱发的心律失常的担忧和相关的监管要求使得开发新型AAD的成本极高。加上早期对房颤特异性药物的失望，以及房颤消融方面迅速进展，导致研究人员对开发新的抗心律失常药物的兴趣下降。事实上，近年来房颤AAD相关论文发表的数量相对减少，许多论文仅将AAD作为导管消融研究的比较或排除标准。与此同时，AAD在临床实践中仍然普遍使用，明显需要改进药物节律控制策略。


在目前指南中，AAD的选择在很大程度上取决于两个因素：一是存在与AAD不良反应风险增加的相关共病；二是由于实际限制（如每个国家的药物可获得性）。在实践中，AAD使用与指南推荐有相当大的偏差，这可能会对患者的预后产生负面影响。例如，对于迷走神经性房颤患者，不推荐使用β受体阻滞剂治疗。


因此，更好地了解个体患者的发病机制可能有助于基于机制来更有效地选择当前可用的AAD。临床和药物遗传学信息以及患者特异性的人诱导多能干细胞（hIPSC）衍生的心肌细胞和计算机模型可能使量身定制的个体化AAD治疗成为可能。


1．根据合并症和药物遗传学的定制治疗


最近的研究表明，I类AAD在肥胖相关的房颤中效果较差，且有证据表明，药物遗传信息，如在染色体4q25（PITX2附近）存在房颤易感性等位基因，可用于决定是I类还是III类AAD，至少在缺乏强烈的获得性房颤促进危险因素（如阻塞性睡眠呼吸暂停）的情况下。


同样，β受体阻滞剂布新洛尔可预防心衰患者新发房颤，其作用大小取决于β1和α2c肾上腺素能受体多态性的存在，以及房颤和心衰的持续时间。


2．使用人类诱导的多能干细胞衍生心肌细胞的定制治疗


hIPSC衍生的心肌细胞保留了患者的遗传信息，因此可能有助于阐明患者的特异性机制。遗传信息还可支持基于药物遗传学和机制信息的定制治疗，例如，通过比较不同AAD对致心律失常指标的影响，如复极化持续时间、存在后去极化和单分子层传导速度。


然而，hIPSC衍生的心肌细胞具有相对不成熟的电生理表型，hIPSC技术无法捕获因大多数房颤患者广泛存在的危险因素所致的房颤促进结构重塑。


3．基于计算机模型的定制治疗


心脏电生理学的计算机模型在过去20年里取得了显著进步，现在作为综合体外心律失常试验计划的一部分，在新药的心律失常风险评估中发挥了不可或缺的作用。最近，评估AAD在不同细胞类型和各种条件下对细胞电生理的多效性影响的软件工具已用于临床。同样，具有个性化解剖和基于磁共振成像的纤维化模式的器官级计算模型正试着用于定制房颤消融治疗。


未来技术的进步可能会在这些个性化的器官水平模型中集成模拟状态依赖的AAD效应所需的详细离子通道模型，从而指导量身定制的AADs治疗，例如，通过模拟在不同AAD（组合）时测试心律失常的诱导性和稳定性。



新的治疗选择

尽管通过IKur或IK,ACh进行房颤特异性治疗所取得的成功有限，但仍有一些有应用前景的选择。双孔K+（K2P）通道在房颤患者中上调（不伴左心室功能障碍的情况下）有助于房颤促进复极化持续时间的缩短，而K2P通道抑制在动物和计算模型中具有抗心律失常的作用。抑制小电导Ca2+激活的K+（SK）通道同样可以延长心房复极化持续时间，尽管可用的SK通道阻滞剂的抗心律失常特性也可能由心房选择性的Na+通道抑制引起。SK通道阻滞剂在大型动物模型中表现出显著的抗心律失常作用。基于对房颤机制的了解，特别是心房Ca2+异常处理的不同成分，有学者也提出了其他潜在的治疗靶点。因此，开发新的治疗选择的机会仍有很多。


考虑到开发一种新的AAD所需的时间和成本，重新利用策略可能更容易创造新的治疗选择。例如，抗心绞痛药物雷诺嗪抑制一系列离子电流，包括IKr和晚期Na+电流。虽然未被批准作为AAD，但它可以预防室性心律失常，并对房颤的节律控制治疗具有中等效果。同样，β受体阻滞剂卡维地洛在心房和心室心肌细胞中具有抗心律失常特性。呼吸兴奋剂多沙普仑已被确定为K2P通道的强效抑制剂，目前正在DOCTOS研究中评估其对房颤的复律效果。值得注意的是，多个心房离子通道的联合抑制可能具有协同效应，这为联合治疗作为大多数AAD内在多效性作用的延伸提供了理论基础。例如，HARMONY研究显示决奈达隆和雷诺嗪联合治疗可协同减少房颤负担。


除了新的AAD，替代的应用方法代表了房颤药物治疗的另一个潜在转变。例如，氟卡尼肺部给药可使猪的血浆水平迅速上升，并转化为房颤。目前正在进行的INSTANT研究即是对吸入性氟卡尼进行的研究。同样，依曲帕米鼻喷雾剂（一种短效钙通道阻滞剂）可迅速终止诱发的室上性心动过速，理论上可紧急控制房颤患者心率。另外，在心脏手术期间心外膜脂肪垫中注射肉毒杆菌毒素，改变心房胆碱能刺激，能长期减轻术后房颤负担。



结论

我们对AAD的理解在过去的几十年里得到了极大的扩展，特别是AAD的多效性，其临床应用范式发生了转变。尽管临床上越来越多地应用导管消融治疗房颤心律控制，但AAD仍将在房颤治疗中发挥主要作用。



文献索引：JordiHeijman,StefanHHohnloser,:,2021;23(Supplement_2):ii14–ii22.